解读新版GMP对制药用水系统的要求（上）

1、制药用水系统的重要性

1.1水是药品生产过程中应用广泛的物料制药用水的重要性是毋庸置疑的，在大容量注射液中，90%左右的成分是注射用水；粉针剂在使用时也需要无菌注射用水溶解；许多原料药的生产过程需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体；制药用水还是药品生产过程中容器、设备常用、经济的清洗剂。

1.2水系统容易受到污染

    由于水的极性和氢键，使其具有的化学特性。水能够溶解，吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所生产的药物原料发生反应，并对人体健康造成危害的污染物。实际上，在水系统运行过程中，很多原因都可能影响制药用水的质量。比如，季节的变化会影响原水水质、材料不合格能产生杂质、管道中的死角会产生污染、水栗安装不当会形成气室等。所以，新版GMP第100条明确规定应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。”

1.3水系统的特殊性

    制药用水系统的处理工序多、过程复杂,纯化后的水质受多种因素影响，极易产生二次污染,致使制药用水的质量波动。而且,制药用水系统与药品生产线相对独立,在质量管理中容易被忽视。

    基于以上理由，世界各国及组织的GMP均把制药用水系统作为GMP的一个重要部分，并做出严格规定。比如，WHOGMP就设有“附录3制药用水”。全文分8大部分,约12万字,对制药用水系统做了论述，要求十分具体和明确。表1列出了WHOGMP制药用水的一级目录标题和二级目录标题。表1为WHOGMP附录制药用水”目录。

    列出此表的目的，旨在说明GMP对制药用水的要求内容很多，我国新版GMP在修订过程中吸纳了WHOGMP的原则和相关条款，所以WHOGMP制药用水专题的内容也值得我国制药企业参考借鉴。

1.4GMP认证申报材料中对制药用水系统的要求

    企业在申请GMP认证时,需要提交必要的资料。在旧版GMP(1998年修订）认证申请资料中，并没有要求提交制药用水的相关资料。2011年实施新版GMP以籴，在GMP认证申请资料中增加了制药用水系统的内容。主要是水系统的简单描述,包括水系统的工艺流程图、工作原理、设计标准和运行情况等。这种变化表明，制药用水的重要性越来越受到药品监督管理部门及行业的重视。

2、新版GMP对制药用水有三个层次的要求

    我国新版GMP在第五章设备中单列了“第六节制药用水”共6个条款，368字。如果仅以这6个条款看新版GMP对制药用水系统的要求，会觉得条款少、内容简单。笔者认为，这与我国GMP的编写体例有关。我国GMP将制药用水要求写进正文，因此条款不能太多，篇幅不能过大，只能规定一些有针对性的要求,而对制药用水的基本原则要求则放在GMP各章之中。

    新版GMP正文有十四章，是GMP对药品生产过程中各生产要素(包括制药用水)的基本原则要求。比如，新版GMP第2条规定企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。”

    本条款中“所有因素”、“全部活动”旨在提醒企业，药品质量管理体系除了实施GMP之外，还有药品研发(GLP、GCP)、药品注册、药品营销(GSP)、原辅料采购、不良反应监测(ADR)等等。

    就GMP条款而言，各章节的内容，如质量管理、质量控制、人员培训、设备管理、文件管理、确认和验证等内容均涵盖了GMP对制药用水系统的基本要求。将这些要求称作个层次：基本要求；第二个层次是指“第六节制药用水”(6个条款），这些要求是在个层次前提下,专门针对制药用水提出的一些具体要求。

3、建立制药用水系统的质量管理体系。

    新版GMP将质量管理体系的理念引入其中，是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根据企业特点选用若干体系要素加以组合,加强从设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理活动,并予以制度化、标准化,成为企业内部质量工作的要求和活动程序。在现代企业管理中，质量管理体系的标准是IS09001：2008,是企业普遍采用的质量管理体系。

    新版GMP第3条指出本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”它的深刻内涵有三点，，GMP只是质量管理体系中的一环，而不是全部；第二，GMP是“药品生产环节中”质量管理和质量控制的基本要求；第三,实施GMP的目的是预防药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

    按照IS09001质量管理体系的理念，首先，我们应当将制药用水系统视为GMP的一个子系统，它是GMP质量管理伴系的一部分；其次，应当扩大视野，对于凡是能够影响水质质量的所有因素，全部活动都纳入水系统质量管理体系中来。比如，水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。既然水系统质量管理体系包含很多单位或部门，那么，谁是执行水系统质量管理的主体呢？笔者认为，不能笼统地说是水系统的使用方，也不能简单地说是制水车间。而应当分阶段落实质量责任。

    图1给出了制药用水系统质量管理体系的一些主要环节。从图1可以看出：步，要确定产品所需工艺用水标准、源水的水质状况及水处理系统的关键参数；第二步，要选择预处理、终处理、贮存分配及清洁消毒要求；第三步，要求确立设计参数、选择设备及其技术规格要求。以上三步属于设计阶段质量管理内容，本着质量源于设计的理念，这三步执行质量管理的主体应以水系统制造商为主,使用方的任务以提供用户需求(URS)为主；第四步，以设计单位、建设施工单位及企业的工程部门为主体,对质量管理担负主要责任；第五步,水系统车间验收、设备试车、并进行前验证,本阶段以工程部门、制水车间、质量检测、设备供应商共同负责；第六步,水系统的运行、维护和使用，本阶段以制水车间、质量管理部门为主要责任部门。

    水系统的终目的，是能够持续稳定地生产出符合预定用途的制药用水，制水生产过程的各种数据及发现的问题可以作为信息反馈为系统的改造或再设计提供依据。

    鉴于此，对水系统的使用方来讲,加强对水系统设计及设备制造商的审计显得尤为重要，调查和审计其资质、技术水平、设备加工能力、所用材质规格、仪表配套、人员培训、产品信誉等，决不能盲目追求低价格。而且要用合同的方式，明确供应方的售后服务及相关责任。

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